技术领域

本发明涉及一类药物的制备方法，更具体的说是香豆素类抗凝药 ——手性华法林及其衍生物的制备方法。

背景技术

华法林的化学名为苄丙酮香豆素，其结构如下I式：

华法林为香豆素类口服抗凝药，临床用于预防和治疗血栓栓塞性 疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓 塞的发病率和死亡率，减少外科大手术，风湿性心脏病、髋关节固定 术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发病率。此外，还可用于治 疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可做心肌梗塞的辅助用药。多 种外科、介入手术后也须常规服用。

华法林主要经肝脏细胞色素P450(CYP)酶系代谢，能抑制CYP 活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强； 反之亦然。华法林含2种异构体，S型经肝脏CYP2C9酶代谢，R 型由CYP3A4等酶代谢。血小板在止血、血栓形成、动脉粥样硬化 等过程中起着重要作用。药物主要通过抑制花生四烯酸代谢，增加血 小板内cAMP浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。

本药通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子II、VII、 IX、X，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述 凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合， 才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成 的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗 竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效， 停药后药效持续时间较长(直到维生素K依赖性因子逐渐恢复 到一定浓度后，抗凝作用才消失)。此外，本药尚能诱导肝脏产生 维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质 抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血 作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作 用下，凝血因子II、VII、IX、X、蛋白S和蛋白C合成减少， 而″假凝血因″亦即″维生素K拮抗药诱导蛋白质″增多，达到抗凝 效应。本药的药动学参数较稳定，优于其它口服抗凝药(如茴茚二 酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等)。只有当患者对本药不耐受时， 才选用其它口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时， 本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞 形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药(因肝素易通过胎 盘)。

本药是香豆素类抗凝剂的一种，在体内有对抗维生素K的作 用。可以抑制维生素K参与的凝血因子II、VII、IX、X的在肝脏 的合成。对血液中已有的凝血因子II、VII、IX、X并无抵抗作用。 因此，不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也须有活性的凝血因 子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。主要用于防 治血栓栓塞性疾病。

本药为香豆素类抗凝药之一，香豆素类抗凝药是一类含有4-羟基 香豆素基本结构的物质，口服参与体内代谢才发挥抗凝作用，故称口 服抗凝药。有双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin，苄丙酮香 豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)等。它们的药理作用 相同。

药理作用：香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K 由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响含 有谷氨酸残基的凝血因子II、VII、IX、X的羧化作用，使这些因子停 留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。对已形成的上述因 子无抑制作用，因此抗凝作用出现时间较慢。一般需8～12小时后发 挥作用，1～3天达到高峰，停药后抗凝作用尚可维持数天。双香豆 素抗凝作用慢而持久，持续4～7天。华法林作用出现较快，持续2～ 5天。

体内过程：华法林口服吸收完全，1小时后血浆中即能测到，2～ 8小时达高峰。与血浆蛋白结合率为90％～99％。t1/2为10～60小时。 主要在肝及肾中代谢。双香豆素吸收不规则。与血浆蛋白结合率为 90％～99％。t1/2为10～30小时。醋硝香豆素t1/2为8小时，还原 型代谢产物仍有抗凝作用，t1/2为20小时。

临床应用：用途与肝素同，可防止血栓形成与发展。也可作为心 肌梗塞辅助用药。口服有效，作用时间较长。但作用出现缓慢，剂量 不易控制。也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜 等手术后防止静脉血栓发生。

药物相互作用：①食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制 肠道细菌，使体内维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。② 阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。③水合氯醛、 羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白，水杨酸盐、丙 咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。④ 巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使 本类药物作用减弱。

华法林抗凝治疗的适应症：

(一)瓣膜病和瓣膜置换：瓣膜病(尤其二尖瓣狭窄)如果合并 房颤或者已经发生了脑栓塞，或者超声心动图发现左房直径明显增大 (＞55mm)，应长期口服华法林，维持INR于2.0～3.0，否则口服阿 司匹林就可以了。强烈推荐所有机械瓣换瓣病人接受长期(永久)口 服抗凝药物治疗，一般维持INR于2.5～3.5。如果病人同时存在房颤 或者口服华法林抗凝过程中仍然发生了血栓栓塞，应考虑加用阿司匹 林。

生物瓣置换发生血栓栓塞的风险明显小于机械瓣，一般术后抗凝 3个月即可，维持INR于2.0～3.0。如果生物瓣置换病人同时合并房 颤或者手术时发现房内血栓，应长期口服华法林治疗；如果既往有血 栓栓塞病史，抗凝治疗的时间应在3～12个月。其他情况长期口服阿 司匹林即可。

(二)非瓣膜病性房颤：多个随机试验的荟萃分析显示，在非瓣 膜病性房颤病人，与安慰剂比较，华法林使脑卒中的危险下降68％， 大出血的发生率没有显著性增加，抗凝降低死亡率33％。阿司匹林 也有效，总体上缺血性脑卒中的危险下降21％，效果不及华法林。 在房颤已发生了脑栓塞的病人，口服抗凝剂降低年主要心血管事件 (血管性死亡、非致命性脑卒中、非致命性心肌梗死或周围血管栓塞) 47％，脑卒中危险下降66％，抗凝组没有病人发生脑出血。阿司匹 林只降低主要终点事件17％，脑卒中下降14％，与安慰剂对照组比 较无统计学差异。

年龄越大，血栓栓塞的风险也越大。年龄大于75岁的持续房颤， 应常规口服华法林抗凝治疗，华法林对于这类病人获益明显大于风 险。高龄病人对于华法林的敏感性增加，不但体现在出血的风险增加， 还表现在同样的INR水平，老年人获得的实际抗栓水平更高，因此 可以考虑将华法林剂量调整为INR1.6～2.5。

所有同时存在其他血栓危险因素的房颤病人都应接受华法林抗 栓治疗。这些危险因素包括先前的TIA、周围血管栓塞或脑卒中、高 血压、左室功能低下、风湿性二尖瓣病、瓣膜置换。其他包括较高龄、 明显的冠状动脉疾病、糖尿病、甲亢，超声发现左室功能不全、左房 增大、左房流速减慢、左房内自发回声。有脑卒中或短暂脑缺血发作 病史的病人，年脑卒中发生率可以达到12％。年龄65～75岁之间， 如果不存在其他危险因素，口服华法林或者阿司匹林都可以。年龄小 于65岁，又不存在引起血栓栓塞的其他危险因素，口服阿司匹林即 可。

强烈推荐有适应症的高危病人长期口服抗凝剂，维持目标INR 2.5(2.0～3.0)，阿司匹林的效果不如抗凝剂。阵发性房颤发生血栓 栓塞的风险也是增加的，是否应用华法林应该主要取决于病人是否存 在引起血栓栓塞的其他危险因素。

(三)电复律：对于房颤大于48小时电复律的病人，复律前应 抗凝3周，维持目标INR 2.5(2.0～3.0)，复律成功后抗凝4周，以 免因心耳部位收缩延迟恢复，形成新的血栓栓塞。据报道，口服奎尼 丁复律栓塞发生率在400个病人中为1.5％，因此建议药物复律同电 复律一样，需要口服抗凝药物预处理，然后复律，方法同房颤。

复律前华法林合并使用肝素或者低分子肝素可能会缩到复律前 用药的时间，但需要进一步探讨其效果。以食管超声确定复律前是否 需要口服华法林3周并不十分可靠。

(四)冠心病：对于冠心病的一级预防和二级预防，中等强度的 华法林(INR 2.5～3.5)预防血管事件的效果至少与阿司匹林相当。 如果中等剂量的华法林(INR 2.0～3.0)加阿司匹林，效果好于任何 一个药物单独使用，但两者合用有可能增加出血的风险。

(五)肺栓塞和深静脉血栓形成：一般的做法是，在肝素或低分 子肝素治疗的基础之上，24小时内同时给予华法林口服，待给肝素 4～5日以上或连续2日INR

1961年，West等(J.Am.Chem.Soc.1961，81，2676)曾用奎宁定， 奎宁的金属盐化合物成功的分离出单一立体构型的华法林(R和S)。 遗憾的是他的产率只有31％。Cook等 (J.PHarmcol.Exp.Ther.1979，210(3)，391)用樟脑磺酰氯对华法林做进 一步的衍生，将得到的产物柱分离，而后用5％NaOH水溶液处理， 分别得到R，S单一构型的华法林，产率分别为10.5％、12.2％。Ohta等 (J.Org.Chem.1995，60.357-363)报道了一种采用有机膦做催化剂通过 不对称催化香豆素和一系列不饱和环烯酮来合成手性的类似结构的 化合物。但是遗憾的是当不饱和烯酮的取代基为苯基，即产物结构为 华法林时，并未取得很好的实验结果。

因此就目前的工艺而言，工业化生产单一构型是华法林及其衍生 物是很困难的事情，这就要求我们寻找一种更为简单、高效、有用的 合成工艺来应用于工业化生产R/S-华法林及其衍生物。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是，基于现有生产工艺的不足，提供 了一种可替代现有路线的操作简便、成本较低的适合于工业化生产华 法林的合成路线。

本发明中化合物(1)-(12)通过如下合成路线实施：先以含各 种取代基的苯甲醛和丙酮为原料合成中间产物各种取代的亚苄基丙 酮，再将中间产物与各种取代的4-羟基香豆素反应，得到最终产物华 法林及其衍生物。

具体地，本发明的手性华法林及其衍生物的制备方法，按如下步 骤：

1)在乙醇与水体积比为5∶2～3的混合溶剂中，取代的苯甲醛与 丙酮的投料摩尔比为1∶2，进行醇醛反应，反应温度为25～30℃， 时间为3～6h；反应过程中通过添加NaOH为重量5～15％的NaOH水 溶液保持碱性环境；反应结束后，经分离纯化(即萃取，水洗，干燥， 过滤，去溶剂，减压蒸馏，冷却)，得淡黄色固体——中间产物取代 亚苄基丙酮；见反应式(III)：

2)在反应溶剂中，4-羟基香豆素与取代亚苄基丙酮的投料摩尔 比为1∶1.5～1.6，在手性催化剂、相对于4-羟基香豆素1～10倍量的乙 酸、和辅助催化剂的共同作用下经1，4-加成反应，反应温度为25～ 30℃，时间为22～24h，反应结束后调节反应液的pH为中性，经后处 理得到手性华法林及其衍生物产品，见反应式(IV)：

上式中R＝H，CH₃，OC H₃，Cl或Br；X＝H，Cl或Br；它们 分别对应如下结构的产品：

所述的手性催化剂为手性伯胺催化剂，选自(R，R)二苯基乙二 胺、(S，S)-二苯基乙二胺、(R，R)-环己二胺或(S，S)-环己二胺；

所述的辅助催化剂(为金属化合物)选自三氯化铁、高氯酸镁、 高氯酸锂、五氯化铌；

所述的反应溶剂选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁 基醚等醚类溶剂。

与背景技术相比，本发明方法具有操作简便、成本较低、更适合 于工业化生产等优点。

附图说明

图1是实施例1消旋华法林的HPLC图；图2是消旋华法林的结 构式图。

图3是实施例1R-华法林的HPLC图；图4R-华法林的结构式 图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例做详细的说明，本实施例在以发明技术方 案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程但本发 明的保护范围不限于下面的实施例。

实施例1

1)中间产物取代亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入苯甲醛(0.02mol)和丙酮(0.56mmol)。 再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。室温下搅拌3h。 反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。分离纯化(减压蒸馏)， 得粘稠的油状液体，冷却后得淡黄色固体——亚苄基丙酮 (150～160℃/3333Pa(7mmHg))。

2)手性华法林的制备。反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入4-羟基香豆素(0.1m mol)、亚 苄基丙酮(0.12m mol)、手性伯胺催化剂(5m mol％)、高氯酸锂(5m mol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加入1，4-二氧六环2ml。在室 温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用CH₂Cl₂萃取(10ml×3次)， 有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠干燥有机相。旋干溶剂过柱 子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体——式(1)手性华法林。 见图1、图2，其中

峰结果

和图3、图4，其中

峰结果

其化合物表征数据：

¹H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝1.68(s，1.60H，CH3，ketal， 1.72(s，1.37H，CH3，ketal)，1.97-2.04(t，0.67H，CH2，ketal)，2.30(s， 0.46H，CH3，ketal)，2.40-2.60(m，1.65H，CH2，keto)，3.30-3.34(d，J＝ 19.2Hz，0.29H，CH2，ketal)，3.83-3.39(dd，J＝19.2Hz，0.22H，CH2， keto)，4.14-4.19(m，0.54H，CH，ketal)，4.28-4.30(m，0.43H，CH ketal)， 4.70-4.72(d，J＝9.6Hz，0.20H，CH，keto)，7.23-7.30(m，7.37H，ArH)， 7.50(t，0.72H，ArH)，7.80，7.82(d，J＝7.6Hz，0.45H)，7.90，7.91(d，J＝ 8Hz，0.41Hz，7.94-7.96(d，J＝7.6Hz，0.16H，ArH)，9.50(S，0.21H，OH keto).¹³C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝212.318，171.166， 162.151，161.384，159.712，158.897，153.023，152.902，143.287，141.410， 132.04，131.60，129.27，128.65，128.19，127.99，127.26，127.05，126.97， 126.53，123.95，123.65，123.07，122.72，116.69，116.56，104.23，101.13， 100.50，98.96，42.51，39.97，35.35，34.13，28.28，27.78.IR(film)： v＝3277.7，1681.5，1617.7，1517.2，1496.2，1451.9，1377.4，1076.0，995.9， 763.4，700.1.GC m/z：309(M⁺)，265(bp)，187，120.HR S(ESI)：calad. for C₁₉H₁₆O₄H⁺：[M+H]309.1121；found 309.1125.HPLC(Daicel AD-H； 2-propanol/n-Hexane，20：80；flow rate＝1.0mL/min；λ＝254nm)： tmajor＝6.3min(major)，tminor＝16.4min(minor).

实施例2

1)中间产物4-甲基亚苄基丙酮的制备，反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入4-甲基苯甲醛(0.02mol)和丙酮 (0.56mmol)。再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。 室温下搅拌3h。反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。分离纯 化(减压蒸馏)，得粘稠的油状液体，冷却后得淡黄色固体——亚苄 基丙酮(150-160℃/3333Pa(7mmHg))。

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入4-羟基香豆素(0.1621g，0.1mmol， 1eq)、中间产物4-甲基亚苄基丙酮(0.220g，0.12mmol，1.2eq)、手 性伯胺催化剂(5mmol％)、高氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)， 最后再加入1，4-二氧六环2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水 淬灭。用CH₂Cl₂萃取(10ml×3次)，有机相用水洗三次(10ml)，无 水硫酸钠干燥有机相。旋干溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1) 得白色固体——式(2)手性华法林衍生物3-(3-氧代-1-对甲基苯基丁 基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。

实施例3

1)中间产物2-甲氧基亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入2-甲氧基苯甲醛(0.02mol)和丙酮 (0.56mmol)。再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。 室温下搅拌3h。反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。分离纯 化(减压蒸馏)的馏分，得粘稠的油状液体，冷却后得淡黄色固体— —亚苄基丙酮(150-160℃/3333Pa(7mmHg))

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

(3)；

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入4-羟基香豆素(0.1mmol)、中间 产物2-甲氧基亚苄基丙酮(0.12mmol)、手性伯胺催化剂(5mmol％)、 高氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加入1，4-二氧六 环2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用CH₂Cl₂萃取 (10ml×3次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠干燥有机相。 旋干溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体——式(3) 手性华法林衍生物3-(3-氧代-1-2’-甲氧基苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并 吡喃-2-酮。

实施例4

1)中间产物3-甲氧基亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入3-甲氧基苯甲醛(0.02mol)和丙酮 (0.56mmol)。再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。 室温下搅拌3h。反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。反应结 束后分离纯化(减压蒸馏)，得粘稠的油状液体，冷却后得淡黄色固 体——亚苄基丙酮(150-160℃/3333Pa(7mmHg))。

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入4-羟基香豆素(0.1mmol)、中间 产物3-甲氧基亚苄基丙酮(0.12mmol)、手性伯胺催化剂(5mmol％)、 高氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加入1，4-二氧六 环2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用CH₂Cl₂萃取 (10ml×3次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠干燥有机相。 旋干溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体——式(4) 手性华法林衍生物3-(3-氧代-1-3’-甲氧基苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并 吡喃-2-酮。

实施例5

1)中间产物4-甲氧基亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入4-甲氧基苯甲醛(0.02mol)和丙酮 (0.56mmol)。再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。 室温下搅拌3h。反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。萃取、 水洗、盐洗(饱和钠)、干燥(无水硫酸镁)、过滤除去干燥剂，旋干 溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)得淡黄色固体。

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入4-羟基香豆素(0.1mmol)、中间 产物4-甲氧基亚苄基丙酮(0.12mmol)、手性伯胺催化剂(5mmol％)、 高氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加入1，4-二氧六 环2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用CH₂Cl₂萃取 (10ml×3次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠干燥有机相。 旋干溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体——式(5) 手性华法林衍生物3-(3-氧代-1对甲氧基苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并 吡喃-2-酮。。

实施例6

1)中间产物4-氯亚苄基丙酮的制备。反应式：

(6)，

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入4-氯苯甲醛(0.02mol)和丙酮 (0.56mmol)。再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。 室温下搅拌3h。反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。将反应 混合物转入分液漏斗中，分出有机层，水层用10ml甲苯萃取，合并 有机相和甲苯萃取液，用10ml水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤 除去干燥剂，旋干溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得淡黄色 固体。

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入4-羟基香豆素(0.1mmol)、中间 产物4-氯亚苄基丙酮(0.12mmol)、手性伯胺催化剂(5mmol％)、高 氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加入1，4-二氧六环 2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用CH₂Cl₂萃取(10ml×3 次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠干燥有机相。旋干溶剂 过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体——式(6)手性华法 林衍生物3-(3-氧代-1-对氯苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。

实施例7

1)中间产物4-溴亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入4-溴苯甲醛(0.02mol)和丙酮 (0.56mmol)。再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。 室温下搅拌3h。反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。将反应 混合物转入分液漏斗中，分出有机层，水层用10ml甲苯萃取，合并 有机相和甲苯萃取液，用10ml水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤 除去干燥剂，旋干溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得淡黄色 固体。

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入4-羟基香豆素(0.1mmol)、中间 产物2-溴亚苄基丙酮(0.12mmolq)、手性伯胺催化剂(5mmol％)、 高氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加入溶剂2ml。 在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用CH₂Cl₂萃取(10ml×3 次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠干燥有机相。旋干溶剂 过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体——式(7)手性华法 林衍生物3-(3-氧代-1对溴基苯基丁基)-4-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。。

实施例8

1)中间产物亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入苯甲醛(0.02mol)和丙酮(0.56mmol)。 再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。室温下搅拌3h。 反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。分离纯化(减压蒸馏)， 得粘稠的油状液体，冷却后得淡黄色固体——亚苄基丙酮 (150-160℃/3333Pa(7mmHg))。

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入6-溴-4-羟基香豆素(0.1mmol)、 中间产物亚苄基丙酮(0.12mmol)、手性伯胺催化剂(5mmol％)、高 氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加入1，4-二氧六环 2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用CH₂Cl₂萃取(10ml×3 次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠干燥有机相。旋干溶剂 过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体——式(8)手性华法 林衍生物3-(3-氧代-1苯基丁基)-4-羟基-2H-6-溴-1-苯并吡喃-2-酮。

实施例9

1)中间产物4-甲基亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入4-甲基苯甲醛(0.02mol)和丙酮 (0.56mmol)。再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。 室温下搅拌3h。反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。分离纯 化(减压蒸馏)，得粘稠的油状液体，冷却后得淡黄色固体——亚苄 基丙酮(150-160℃/3333Pa(7mmHg))

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入6-溴-4-羟基香豆素(0.1mmol)、 中间产物4-甲基亚苄基丙酮(0.12mmol)、手性伯胺催化剂 (5mmol％)、高氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加 入1，4-二氧六环2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用 CH₂Cl₂萃取(10ml×3次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠 干燥有机相。旋干溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固 体——式(9)手性华法林衍生物3-(3-氧代-1对甲基苯基丁基)-4-羟 基-2H-6-溴-1-苯并吡喃-2-酮。

实施例10

1)中间产物4-甲氧基亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入4-甲氧基苯甲醛(0.02mol)和丙酮 (0.56mmol)。再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。 室温下搅拌3h。反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。分离纯 化(减压蒸馏)，得粘稠的油状液体，冷却后得淡黄色固体——亚苄 基丙酮(150-160℃/3333Pa(7mmHg))。

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入6-溴-4-羟基香豆素(0.1mmol)、 中间产物4-甲氧基亚苄基丙酮(0.12mmol)、手性伯胺催化剂 (5mmol％)、高氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加 入1，4-二氧六环2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用 CH₂Cl₂萃取(10ml×3次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠 干燥有机相。旋干溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固 体——式(10)手性华法林衍生物3-(3-氧代-1对甲氧基苯基丁基)-4- 羟基-2H-6-溴-1-苯并吡喃-2-酮。

实施例11

1)中间产物亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入苯甲醛(0.02mol)和丙酮(0.56mmol)。 再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。室温下搅拌3h。 反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。分离纯化(减压蒸馏)， 得粘稠的油状液体，冷却后得淡黄色固体——亚苄基丙酮 (150-160℃/3333Pa(7mmHg))。

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入6-氯-4-羟基香豆素(0.1mmol)、 中间产物亚苄基丙酮(0.12mmol)、手性伯胺催化剂(5mmol％)、高 氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加入1，4-二氧六环 2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用CH₂Cl₂萃取(10ml×3 次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸钠干燥有机相。旋干溶剂 过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色固体——式(11)手性华 法林衍生物3-(3-氧代-1苯基丁基)-4-羟基-2H-6-氯-1-苯并吡喃-2-酮。

实施例12

1)中间产物4-甲氧基亚苄基丙酮的制备。反应式：

操作步骤：

50ml单口圆底烧瓶，加入4-甲氧基苯甲醛(0.02mol)和丙酮 (0.56mmol)。再加入10％的NaOH水溶液0.5ml，再加入2ml H₂O。 室温下搅拌3h。反应结束后用稀HCl调节pH使溶液呈中性。将反应 混合物转入分液漏斗中，分出有机层，水层用10ml甲苯萃取，合并 有机相和甲苯萃取液，用10ml水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。旋干 溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝12∶1)得淡黄色固体。

2)手性华法林衍生物的制备，反应式：

操作步骤：

10ml的反应试管，一次性加入6-氯-4-羟基香豆素(0.1mmol)、 中间产物4-甲氧基亚苄基丙酮(0.12mmol)、手性伯胺催化剂 (5mmol％)、高氯酸锂(5mmol％)、乙酸(1mmol，10eq)，最后再加 入1，4-二氧六环2ml。在室温下搅拌24h，反应结束后加水淬灭。用 CH2Cl2萃取(10ml×3次)，有机相用水洗三次(10ml)，无水硫酸 钠干燥有机相。旋干溶剂过柱子(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得白色 固体——式(12)手性华法林衍生物3-(3-氧代-1-3’-甲氧基苯基丁 基)-4-羟基-2H-6-氯-1-苯并吡喃-2-酮。