技术领域

本发明属于羧酰胺衍生物制备技术领域，具体涉及一种含有噻唑环的羧酰胺衍生 物及其制备与应用。

背景技术

现如今，无论是在农药化学、医疗化学、高分子化学、配位化学，还是在工业化学领 域含氮杂环化合物的合成都是一重要方向。含噻唑环的羧酰胺类化合物往往显示广泛和多 样的活性。在新药研发中羧酰胺衍生物也具有非常重要的价值。羧酰胺衍生物表现出优良 的生物活性，例如，除抗菌活性和抗癌活性。

本发明基于之前研究的基础上提供了一种具有杀菌活性的含噻唑环的羧酰胺衍 生物的制备方法与应用技术。

发明内容

本发明目的是提供一种具有杀菌活性的含噻唑环的羧酰胺衍生物及其制备方法 与应用。

所述的一种含有噻唑环的羧酰胺衍生物，其特征在于其结构式如（I）所示：

（I）

其中：X为F或Cl；R¹为甲基、三氟甲基或Cl；R²为Cl或H；R³为H、Br或Cl。

所述的含有噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1）在DMF中，草酰氯和苯甲酸在氨水存在下斥得到如式VI-1所示的化合物VI-1苯酰胺；

2）在四氢呋喃溶剂中，将步骤1）得到的化合物VI-1与劳森试剂在氮气的保护下反应， 得到如式VI-2所示的化合物VI-2硫代苯甲酰胺；

3）在四氯化碳溶剂中，三氟乙酰乙酸乙酯与磺酰氯反应，得到如式VI-3所示的化合物 VI-3氯代三氟乙酰乙酸乙酯；

4）在无水乙醇溶剂中，将步骤2）得到的化合物VI-2与步骤3）得到的化合物VI-3反应， 得到如式VI-4所示的化合物VI-4噻唑乙酯；

5）在步骤4）得到的化合物VI-4与甲醇和水的混合液中加入氢氧化钠进行反应，反应后 加入稀盐酸，得到如式VI-5所示的化合物VI-5噻唑酸；

6）将步骤5）得到的化合物VI-5与草酰氯、DMF反应得到酰氯，而后加入取代苯胺以及缚 酸剂吡啶，获得式（I）所示的噻唑环的羧酰胺衍生物。

制备过程如下所示：

所述的含有噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤1）中的草酰氯、苯甲 酸与氨水的物质的量之比为1：0.3~0.4：1.5~2.0。

所述的含有噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤2）中化合物VI-1 与劳森试剂物的质的量之比为1:0.8~1.2。

所述的含有噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤3）中三氟乙酰乙 酸乙酯与磺酰氯的物质的量之比为1:1.1~1.3。

所述的含有噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤4）中化合物VI-2 与化合物VI-3的物质的量之比为1:0.9~1.1。

所述的含有噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤5）中化合物VI- 4，氢氧化钠与盐酸的物质的量之比为1：1.1~1.3：1.3~1.5。

所述的含有噻唑环的羧酰胺衍生物的制备方法，其特征在于步骤6）中化合物VI- 5，取代苯胺与吡啶的物质的量之比为1：1.1~1.3：0.9~1.1。

所述的含有噻唑环的羧酰胺衍生物在防治黄瓜灰霉病、黄瓜菌核病和黄瓜细菌性 角斑病的应用。

所述的含噻唑环的羧酰胺类化合物制备抗癌药物的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了一种含噻唑环的 羧酰胺衍生物的制备方法及其应用，其原料简单易得，制备方法简单、后处理方便，产品收 率高，而且该化合物为具有杀菌活性，针对黄瓜灰霉病、黄瓜菌核病和黄瓜细菌性角斑病等 的防治具有良好的效果，为新农药的研发提供了基础，同时该该化合物为具有抗癌活性，为 抗癌新药的研发提供了基础。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此：

本发明的含噻唑环的羧酰胺衍生物（I）可以如下方法合成：

把草酰氯（120mmol）滴入苯甲酸（40mmol）和二氯甲烷（50mL）的悬浮液中，然后加入 两滴DMF。反应混合物室温反应12h，减压脱溶的到酰氯的残液，冰盐冷却下，把酰氯残液 慢慢滴入5倍量的氨水中得到产品苯酰胺VI-1。将苯酰胺VI-1（20mmol）和劳森试剂（20 mmol）溶于100mL四氢呋喃溶液中，在氮气保护下回流反应3h。反应完毕，脱去溶液的黄 色粘状固体，柱层析得到硫代苯甲酰胺VI-2的纯品。将三氟乙酰乙酸乙酯（0.2mol），磺酰 氯（SO2Cl2，0.24mol）和四氯化碳（100mL）的反应混合物回流反应24h。脱去溶液，残余 液体减压蒸馏，收集60～62/20mmHg的馏分得氯代三氟乙酰乙酸乙酯VI-3。在250mL圆底 烧瓶中加硫代苯甲酰胺VI-2（35mmol）和100mL无水乙醇，然后滴加等摩尔的氯代三氟乙 酰乙酸乙酯VI-3（7.7g,35mmol），回流反应24h。真空脱去部分溶剂，静置析出白色针状 晶体，抽滤便能得到噻唑乙酯VI-4。在100mL圆底瓶中加入VI-4（10mmol），50mL甲醇 和10mL水，然后加入NaOH（0.48g,12mmol），反应混合物在室温下反应12h，减压脱去 溶剂，加入50mL水，并用稀盐酸调溶液pH到1.5，继续搅拌30min，固体被抽滤得到产 物噻唑酸VI-5。最后，在50mL圆底瓶中加入VI-5（1mmol），20mL二氯甲烷和草酰氯（3 mmol），随后加两滴DMF。反应混合物在室温搅拌6h，减压脱去溶剂的到酰氯的粗品，把酰 氯溶于20mL二氯甲烷中，缓慢滴入取代苯胺（1.2mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中，继续 搅拌20min后，加入缚酸剂吡啶（1mmol），反应混合物在室温下反应12h。待反应结束， 向反应瓶中加入二氯甲烷（20mL），然后分别用稀盐酸（20mL）、饱和碳酸氢钠水溶液（20 mL）和饱和氯化钠水溶液（20mL）洗涤有机层，无水Na2SO4干燥，过滤。减压脱去溶剂得粗 品，再经减压柱层析得到VI-7纯品。

实施例1~8，具体的化合物如表1所示，其它合成条件不改变。

实施例1

N-(4-氯-2-甲苯基）-2-（2-氟苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率 69.2%，m.p.>220℃；¹HNMR(DMSO,400MHz)，：2.24(s,3H,CH₃),7.29-7.32(m,1H, Ar－H),7.39-7.56(m,4H,Ar－H),7.65-7.69(m,1H,Ar－H),8.23-8.27(m,1H, Ar－H),10.55(br,1H,NH).Elementalanal.ForC₁₈H₁₁ClF₄N₂OS(%),calculated: C,52.12;H,2.67;N,6.75;found:C,51.61;H,3.21;N,6.79。

实施例2

N-(2，4-二氯苯基）-2-（2-氟苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率 57.6%，m.p.>190℃；1HNMR(DMSO,400MHz)，：7.43-7.56(m,3H,Ar－H),7.65-7.76 (m,3H,Ar－H),8.24-8.28(m,1H,Ar－H),10.87(br,1H,NH).Elemental anal.ForC₁₇H₈Cl₂F₄N₂OS(%),calculated:C,46,91;H,1.85;N,6.44;found:C, 46.85;H,2.36;N,6.21。

实施例3

N-(4-氯-2-甲苯基）-2-（2-氯苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，黄色固体，产率 44.0%，m.p.>220℃；1HNMR(DMSO,400MHz)，：2.25(s,3H,CH₃),7.30-7.49(m, 3H,Ar－H),7.59-7.65(m,2H,Ar－H),7.73-7.75(m,1H,Ar－H),8.25-8.27(m, 1H,Ar－H),10.59(br,1H,NH).Elementalanal.ForC₁₈H₁₁Cl₂F₃N₂OS(%), calculated:C,50.13;H,2.57;N,6.50;found:C,49.91;H,2.87;N,6.59。

实施例4

2-(2-氯苯基）-N-(2，4-二氯苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率 65.3%，m.p.>200℃；1HNMR(DMSO,400MHz)，：7.493-7.52(m,1H,Ar－H),7.56-7.64 (m,2H,Ar－H),7.69-7.76(m,3H,Ar－H),8.25-8.27(m,1H,Ar－H),10.90 (br,1H,NH）.Elementalanal.ForC₁₇H₈Cl₃F₃N₂OS(%),calculated:C,45.21;H, 1.79;N,6.20;found:C,45.02;H,2.09;N,6.29。

实施例5

2-（2-氯苯基）-4-（三氟甲基）-N-（2-（三氟甲基）苯基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率 68.2%，m.p.>155℃；1HNMR(DMSO,400MHz)，：7.56-7.65(m,4H,Ar－H),7.73-7.83 (m,4H,Ar－H),10.92(br,1H,NH).Elementalanal.ForC₁₈H₉ClF₆N₂OS(%), calculated:C,47.96;H,2.01;N,6.21;found:C,47.67;H,2.51;N,6.39。

实施例6

2-(2-氯苯基）-N-(2，4,6-三氯苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产率 57.6%，m.p.>115℃；1HNMR(DMSO,400MHz)，：7.56-7.66(m,2H,Ar－H),7.88(s, 2H,Ar－H),7.75-7.77(m,1H,Ar－H),8.29-8.31(m,1H,Ar－H),11.18(br, 1H,NH).Elementalanal.ForC₁₇H₇Cl₄F₃N₂OS(%),calculated:C,42.00;H,1.45;N, 5.76;found:C,42.19;H,1.78;N,5.49。

实施例7

N-(2-溴-4，6-二氯苯基）-2-（2-氯苯基）-4-（三氟甲基）噻唑-5-羧酰胺，白色固体，产 率59.8%，m.p.>245℃；1HNMR(DMSO,400MHz)，：7.59-7.67(m,2H,Ar－H),7.75-7.77 (m,1H,Ar－H),7.91(d,J=2.4Hz,1H,Ar－H),7.98(d,J=2.4Hz,1H, Ar－H),8.29-8.31(m,1H,Ar－H),11.17(br,1H,NH).Elementalanal.For C₁₇H₇BrCl₃F₃N₂OS(%),calculated:C,38.48;H,1.33;N,5.28;found:C,38.15; H,1.81;N,5.28。

实施例8杀菌活性测试

试验对象：黄瓜细菌性角斑病、水稻纹枯病、黄瓜灰霉病、黄瓜菌核病、黄瓜褐斑病。

试验方法：采用盆栽试验法。分别将黄瓜种子和番茄种子经过50℃浸泡后，催芽后 播种于育苗钵中，待生长至2片真叶供试验。

药剂准备：供试药：取药配成100ppm，取89种化合物各5mg，加丙酮溶解后再加10% 土温80，最后加水充分溶解。因100ppm为100mg/L所以加水量=5mg*1000/100mg=50ml，因有 机溶剂最终含量≤1%所以加丙酮的量=50ml*1%=0.5ml（溶解），因吐温最终含量为0.1%所 以50ml水里应有吐温0.05ml，即：应加10%吐温0.05ml.

施药方法：于晴天上午将供试药剂及对照药剂分别按试验浓度配好，黄瓜褐斑病菌的 接种方式采用孢子悬浮液喷雾接种，黄瓜灰霉病和黄瓜细菌性角斑病的接种方式采用菌丝 悬浮液喷雾接种，接种后保湿培养。水稻纹枯病菌、黄瓜菌核病菌的接种方式采用菌丝悬浮 液叶面喷雾接种法。

待清水充分发病后进行病情调查，并计算病情指数和防治效果。

杀菌活性测试试验结果如表1所示

表1各化合物的杀菌活性（%防效）

从上表1杀菌活性结果表明，本发明的制得的含噻唑环的羧酰胺衍生物（I）对黄瓜灰 霉病、黄瓜菌核病和黄瓜细菌性角斑病都有优异的杀菌效果，其使用范围更广，药效更明 显，适于推广应用。

实施例9抗癌活性测试

实验原理：四氮唑是一种能接受氢原子的染料。活细胞线粒体中与NADP相关的脱氢酶 在细胞内可将黄色的MTT转化成不溶性的蓝紫色的formazon，而死细胞则无此功能。用DMSO 溶解formazon后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，既可定量测出细胞的存活率。

试验方法：

结果评定：肿瘤细胞生长抑制率（%）=（OD对照-OD实验）/（OD对照-OD空白）X100%

阳性评价标准：抑制率大于50%。

表2各个化合物的抗癌活性

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